Sperimentazione clinica FX-322 contro tinnito e perdita di udito

 

 

Risultati clinici

Studio clinico di fase 1/2

Lo studio clinico di Fase 1/2 di FX-322 è stato condotto arruolando 23 pazienti adulti di età compresa tra 33 e 64 anni con una diagnosi stabilita di SNHL stabile da lieve a moderatamente grave, definito come valore di tono puro medio da 26 a 70 dB a frequenze di 500, 1000, 2000 e 4000 Hz, che non hanno subito variazioni di 10 db o più a nessuna frequenza per più di sei mesi. Quattordici pazienti avevano SNHL lieve e nove pazienti avevano SNHL da moderato a moderatamente grave. Dei nove pazienti da moderati a moderatamente gravi, sei sono stati randomizzati a FX-322 e tre a placebo. In questo studio, 15 pazienti sono stati trattati con una singola iniezione di FX-322 e otto pazienti hanno ricevuto placebo. Ogni paziente aveva una storia medica documentata coerente con la perdita dell’udito indotta dal rumore (o NIHL), tipicamente dovuta all’esposizione al rumore durante il lavoro o all’improvviso (SNHL o SSNHL) che è caratterizzato come una perdita di 30 dB a tre frequenze adiacenti che si verificano in un periodo di 72 ore. Tutti i pazienti avevano SNHL stabile, il che significa che la loro funzione uditiva all’ingresso nello studio non era significativamente diversa da un audiogramma documentato di almeno sei mesi prima dello studio.La funzione uditiva, in particolare l’intelligibilità del parlato, è stata valutata utilizzando WR (word recognition) e WIN (Words-in-Noise). Anche l’udito è stato misurato usando l’audiometria del tono puro.

I pazienti sono stati randomizzati a una singola iniezione di FX-322 o placebo somministrati a uno dei due diversi volumi di dose (0,05 ml e 0,2 ml) per valutare la sicurezza della somministrazione di FX-322 e l’esposizione sistemica a FX-322. Le visite di follow-up si sono verificate a 15, 30, 60 e 90 giorni dopo l’iniezione.

Gli obiettivi del processo erano di valutare:

• la sicurezza sistemica di FX-322;
• il profilo farmacocinetico plasmatico per determinare l’esposizione sistemica a FX-322;
• l’effetto dell’FX-322 sulle misure della salute dell’orecchio e della funzione uditiva.

FX-322 è stato ben tollerato in questo studio. Non sono stati osservati eventi avversi gravi e tutti gli eventi avversi correlati al trattamento sono stati lievi, correlati alla procedura e generalmente risolti entro pochi minuti dalla somministrazione. Abbiamo anche osservato concentrazioni limitate dei componenti FX-322 nella circolazione sistemica.

Oltre all’analisi prospettica, è stata condotta un’analisi statistica prospettica in cui è stato verificato se il valore WR di 90 giorni per ciascun paziente non rientrava nell’intervallo di confidenza del 95% rispetto al valore WR di base. Un intervallo di confidenza, o CI, è un intervallo di valori in cui, statisticamente, esiste un livello di confidenza specificato in cui risiede il risultato. In questa analisi paziente per paziente, sono stati osservati aumenti statisticamente significativi e clinicamente significativi della WR in quattro dei 15 pazienti trattati con FX-322 al giorno 90, che erano tra i sei pazienti FX-322 che avevano SNHL da moderato a moderatamente grave ( mostrato nella figura seguente). Non vi era alcuna apparente associazione tra miglioramenti del WR e pazienti che presentavano NIHL stabile o SSNHL stabile. Risultati simili sono stati ottenuti con entrambi i volumi di dose. Ciò è coerente con il lavoro pubblicato che mostra che la consegna del farmaco alla coclea dipende più dalla concentrazione del farmaco che dal volume di iniezione. Non sono stati osservati miglioramenti WR clinicamente significativi nel gruppo placebo.

 

 

Abbiamo anche eseguito un’analisi  post hoc  che ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo della WR da parte di tutti i pazienti trattati con FX-322 rispetto a tutti i pazienti trattati con placebo (p = 0,01). Un valore p, come espresso nei dati sopra, è la probabilità che la differenza tra due set di dati sia dovuta al caso. Più piccolo è il valore p, maggiore è la probabilità che le differenze non siano dovute al solo caso. In generale, se il valore p è inferiore o uguale a 0,05, il risultato è statisticamente significativo.

I pazienti trattati con FX-322 hanno visto miglioramenti già 15 giorni dopo il trattamento che sono stati sostenuti per oltre 90 giorni.

Riconoscimento delle parole (WR)

 

 

 

Abbiamo eseguito un’ulteriore   analisi post hoc sui dati WIN. Come mostrato nella figura seguente, la variazione percentuale media media aggiustata rispetto al basale è stata valutata a 15, 30, 60 e 90 giorni dopo l’iniezione e nei pazienti trattati con FX-322 è stata osservata una tendenza al miglioramento rispetto al placebo. Inoltre, ci sono state tendenze non statisticamente significative nei punteggi WIN migliorati al Day 90 nei quattro FX-322, pazienti trattati che avevano miglioramenti statisticamente significativi e clinicamente significativi nella WR nell’analisi statistica prospettica.

Parole-in-rumore (WIN)

 

 

Abbiamo valutato le variazioni audiometriche da 250 Hz a 8000 Hz per tutti i pazienti. Poiché il farmaco entra più vicino alla regione ad alta frequenza, si prevede che la maggiore esposizione al farmaco si verifichi nella regione ad alta frequenza. Sebbene non siano state osservate differenze statistiche a nessuna frequenza durante il confronto di gruppi di trattamento raggruppati, quattro dei pazienti FX-322 da moderati a moderatamente gravi hanno mostrato un miglioramento della soglia di 10 dB a 8000 Hz al giorno 90.

Studio clinico di fase 2a pianificato

L’intenzione degli scienziati è avviare uno studio clinico di Fase 2a randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a dose singola e ripetuta di FX-322 in circa 12 siti in gli Stati Uniti nel 2019/2020.

Per esplorare come una singola dose si confronta con dosi multiple di FX-322, è previsto di randomizzare i pazienti in uno dei quattro gruppi, ciascuno dei quali riceverà quattro iniezioni, una volta alla settimana a intervalli settimanali a partire dalla visita iniziale. Il gruppo 1 riceverà un’iniezione di FX-322 e tre iniezioni di placebo. Il gruppo due riceverà due iniezioni di FX-322 e due iniezioni di placebo. Il gruppo tre riceverà quattro iniezioni di FX-322. Il gruppo quattro riceverà quattro iniezioni di placebo. I pazienti avranno visite di follow-up due settimane dopo la somministrazione e poi mensilmente per sette mesi. Gli endpoint di efficacia di questo studio dovrebbero essere l’audiometria WR, WIN e del tono puro nell’intervallo da 250 a 8000 Hz. Gli endpoint di efficacia esplorativa dovrebbero essere l’indice funzionale dell’acufene e pura audiometria di tono nell’intervallo da 9000 a 16000 Hz. La selezione degli endpoint di efficacia in questo studio si basa sugli apprendimenti dallo studio di fase 1/2, e riteniamo che aumenterà la nostra conoscenza dei potenziali modi in cui FX-322 può migliorare la funzione uditiva.

 

I dati risultanti di questo studio saranno forse disponibili nella seconda metà del 2020.

Potrebbero essere anche condotte ricerche cliniche in presbiacusia (perdita dell’udito collegata all’età).

NB: lo studio per ora si concentra soltanto sulla perdita dell’udito da rumore!

Studi preclinici

Prima di iniziare gli studi clinici, FX-322 è stato testato in più studi preclinici, incluso nelle cellule umane  ex vivo  e test dell’udito funzionale nei topi  in vivo . Nel  test in vitro  di cellule progenitrici dell’orecchio interno umano isolate con i composti comprendenti FX-322, è stata osservata la formazione di nuove cellule progenitrici e la loro successiva conversione in cellule ciliate.

E’ stato anche condotto un test ex vivo su coclea intatta isolata dai topi. Per causare la perdita delle cellule ciliate, la coclea è stata esposta per 16 ore a un antibiotico aminoglicosidico che è tossico per le cellule ciliatee poi trattata per 72 ore con i composti comprendenti gli agenti attivi in ​​FX-322. Il trattamento con aminoglicosidi (pannello di sinistra nella figura sotto) ha ucciso oltre l’80% delle cellule ciliate nella coclea (mostrato in verde). Al contrario, la coclea trattata con i composti in FX-322 (mostrati nel pannello centrale) ha rigenerato le cellule ciliate a un livello quasi nativo, come mostrato graficamente nel pannello di destra.

Ripristino delle cellule ciliate nella coclea di topo

esposta ad aminoglicosidico e poi trattata con FX-322

 

 

 

 

Abbiamo anche testato FX-322 in topi con grave perdita dell’udito indotta dal rumore. Dopo l’esposizione al rumore, 47 topi sono stati trattati con FX-322 e 37 sono stati trattati con placebo. La funzione uditiva è stata misurata utilizzando la risposta uditiva del tronco encefalico, o ABR, in cui il segnale generato dal nervo uditivo al momento del rilevamento del suono viene rilevato dagli elettrodi sul cuoio capelluto. Abbiamo eseguito i test ABR dopo 24 ore e misurato il recupero dell’udito dopo 30 giorni. La figura seguente mostra la percentuale di topi trattati con FX-322 (mostrato in arancione) o con placebo (mostrato in blu) che hanno ottenuto un recupero dell’udito di almeno 10 dB a 20000 Hz, una gamma media frequenza per i topi. Il miglioramento osservato nei topi trattati con placebo era dovuto al recupero di effetti temporanei non correlati alla morte delle cellule ciliate, che è tipico dopo la perdita acuta dell’udito.

Recupero dell’udito nei topi trattati con FX-322 dopo esposiziona a rumore

 

 

Il farmaco sembra molto promettente.

Aspettiamo i risultati ufficiali della fase 2.